원발성 섬모에 의한 혈관생성기전 규명
원발성 섬모에 의한 혈관생성기전 규명
이지은 교수팀 “항암제 개발 연구의 단초가 될 것”
  • 박정식
  • 승인 2020.01.21 12:27
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[헬스코리아뉴스 / 박정식] 국내 연구진이 혈관내피세포 밖으로 돌출된 원발성 섬모의 혈관신생 과정에서의 역할과 분자적 기전을 규명했다.

혈관신생은 기존 혈관으로부터 새로운 혈관이 생성되는 현상으로, 내피세포의 침투나 이동, 증식, 분화 등의 과정을 거쳐 산소와 영양분을 고급하기 위한 필수적인 과정이다.

성균관대학교 융합의학과 이지은 교수 연구팀은 21일 원발성 섬모를 표적으로 하는 항암제 개발 연구의 단초가 될 수 있는 혈관신생 과정에서 원발성 섬모의 역할에 대한 연구결과를 발표했다.

 

섬모조절유전자 CEP41이 결손된 제브라피쉬에서 나타난 혈관 형성 이상. (자료=성균관대학교)
섬모조절유전자 CEP41이 결손된 제브라피쉬에서 나타난 혈관 형성 이상. (자료=성균관대학교)

연구팀은 유전자가위로 섬모조절유전자, CEP41을 없앤 돌연변이 제브라피쉬에서 혈관 직경 감소와 이상혈관 생성 등을 관찰하고 원발성 섬모와 혈관신생의 연결고리를 찾아냈다. CEP41 단백질이 원발성 섬모를 구성하는 튜블린 단백질을 변형 (글루타밀화)시키면, 이것이 신호가 돼 섬모분해와 혈관생성인자 생성을 촉발, 결국 혈관신생으로 이어지는 일련의 과정을 밝혀낸 것이다.

CEP41은 대표적 원발성 섬모 질환군의 하나인 주버트 신드롬의 원인유전자로, 신경발생 과정에서의 역할만 알려져 있었다. 실제 CEP41 유전자가 결손된 돌연변이 제브라피쉬에 많은 산소와 영양분을 소비하는 종양세포주를 이식하더라도 소장 정맥 생성 등의 혈관신생이 잘 이뤄지지 않았다.

이 같은 혈관신생 이상은 동물모델에서 뿐만 아니라 인간혈관 유래 세포에서도 관찰됐다. CEP41 유전자 발현이 줄어든 세포는 이동성과 침습능, 상처치유능, 혈관생성능도 절반 가까이 감소했다.

 

CEP41에 의한 혈관내피세포 섬모 분해를 통한 혈관신생 조절 기전. (자료=성균관대학교)
CEP41에 의한 혈관내피세포 섬모 분해를 통한 혈관신생 조절 기전. (자료=성균관대학교)

이지은 교수는 “혈류이상이나 조직손상에 따른 심혈관계 질환이나 무분별한 세포증식에 의한 과다한 산소 소비로 저산소 상황에 놓이는 종양에서 이번에 규명된 혈관신생에 관여하는 분자들(CEP41, AURKA) 및 원발성 섬모를 표적으로 하는 치료제 개발 연구의 실마리가 될 것으로 기대된다”고 말했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 X-project, 중견 연구(보호육성), 기초연구실(BRL)사업의 지원으로 수행됐다. 성과는 ‘엠보 리포츠’(EMBO Reports) 2019년 12월29일자에 게재됐다.

 

아래는 이지은 교수와의 미니 인터뷰.

◇ 연구를 시작한 계기나 배경은?

신경발생질환의 원인 유전자로만 알려져 있던 원발성 섬모조절유전자(CEP41)가 결핍된 돌연변이 제브라피쉬에서 혈관 형성에 이상이 나타나는 것을 관찰했다.이에 원발성 섬모(primary cilia)에 의해 매개되는 혈관 신생과정을 조절하는 새로운 분자적 기전을 규명하여 심혈관 질환 및 암 치료제 개발을 위한 기초연구자료를 제공하고자 했다.

◇ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존에는 혈관 내피세포에 존재하는 원발성 섬모의 역할을 혈류조절 측면에 중점을 두고 연구가 진행돼 왔다. 하지만 본 연구팀은 빠른 속도의 혈류나 저산소증 등의 상황에서 CEP41이라는 섬모조절유전자가 오히려 원발성 섬모의 분해를 촉진해 AURKA-VEGF 분자적 기전을 활성화해 신생 혈관 형성에 관여한다는 것을 규명했다. 기존에 잘 알려지지 않았던 심혈관계 질환 및 암 발생과정에서의 원발성 섬모의 제어 기전을 제시함으로써, 향후 새로운 패러다임의 치료제 개발 연구의 가능성을 제시했다는 데 의의가 있다.

◇ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나?

이 연구결과는 특정 유전자 표적 뿐 아니라, 세포 소기관 자체를 표적으로 혈관신생 조절 및 억제를 통한 약물개발 연구의 기초자료로 활용될 수 있다. 특히 본 연구를 통해 제작된 CEP41 결손 제브라피쉬 모델은 이들 질환의 치료 후보물질 스크리닝 및 약물 효능 테스트에 적용할 수 있을 것이다.

 


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